Элоксатин, 5 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мл, 1 шт.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдалось синергидное цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме крови уже к концу его 2-часового введения в дозе 85 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы крови и выводится почками в течение первых 48 ч.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале.

Выведение оксалиплатина у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести

Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с Cl креатинина. Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при Cl креатинина 50–80 мл/мин — на 34%, 30–49 мл/мин — на 57%, менее 30 мл/мин — на 79% по сравнению с таковым при Cl креатинина более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение платины почками.

адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

рак яичников в качестве 2-й линии терапии.

ИНСТРУКЦИЯ по применению

УТВЕРЖДЕНО ДГКЛС и МТ МЗ РФ 17.12.2002

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 11.07.2002, пр. № 3П.

Состав. 1 флакон содержит:

активное вещество: оксалиплатин 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

Описание. Лиофилизированный порошок или лепешка белого или почти белого цвета.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2- диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5- фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутри- тяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Фармакокинетика. In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в ультрафильтрате плазмы уже к концу двухчасового его введения в дозе 130  мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбуминами плазмы и выводится с мочой в течение первых 48  ч. К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале.

При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение клиренс оксалиплатина с 17,55 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на Cl платины еще не изучено.

Показания к применению. Метастазирующий колоректальный рак в качестве монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с фторпиримидинами; рак яичников в качестве второй линии терапии.

Способ применения и дозы. Оксалиплатин применяется только у взрослых. Препарат вводят в/в капельно в виде 2–6 ч инфузий. Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется. Оксалиплатин следует вводить до введения фторпиримидинов.

Рекомендованная доза составляет 130 мг/м² каждые 3 нед или 85  мг/м², каждые 2 нед при отсутствии серьезной токсичности, в качестве средства монотерапии или в комбинации с фторурацилом и фолиновой кислотой.

Повторные введения производят только при количестве нейтрофилов > 1,5·10⁹ /л и тромбоцитов > 50·10⁹/л.

В зависимости от переносимости дозу оксалиплатина следует коррегировать (см. «Особые указания»).

Больные с почечной недостаточностью: оксалиплатин применялся в рекомендованной дозе 130 мг/м² каждые 3 нед у ограниченного числа больных с почечной недостаточностью (Cl креатинина 12–57 мл/мин) без ухудшения функции почек или усиления токсичности.

Больные с недостаточностью функции печени: не требуется изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени. У больных с тяжелыми повреждениями печени оксалиплатин не изучался.

Пожилые пациенты: профиль безопасности оксалиплатина, как средства монотерапии у больных старше 65 лет, аналогичен тому, что наблюдается у больных до 65 лет.

Инструкция по приготовления раствора препарата. При приготовлении и при введении Элоксатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.

Для растворения лиофилизированного порошка следует использовать воду для инъекций или 5% раствор глюкозы. При этом во флакон с 50 мг Элоксатина добавляют 10–20 мл растворителя, во флакон со 100 мг — 20 или 40 мл для получения раствора в концентрации 2,5 или 5 мг/мл. Этот раствор может храниться в течение 48 ч в оригинальном флаконе при температуре от +2 °C до +8  °C.

Для приготовления инфузионного раствора растворенный Элоксатин разбавляют 5% раствором глюкозы до 250–500 мл. Этот инфузионный раствор может храниться в течение суток также при температуре от +2 °C до +8 °C.

Раствор с признаками выпадения осадка не должен применяться и должен быть уничтожен.

Не растворять и не разбавлять физиологическим раствором и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

При приготовлении и при введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, в особенности с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой.

Побочное действие. Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, иногда достигающие 3-й или 4-й степени.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, мукозиты. Рекомендуется профилактическое и/или лечебное применение антиэметиков.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто наблюдаются периферические сенсорные нейропатии, характеризующиеся парестезией конечностей. Они могут сопровождаться судорогами, дизестезией околоротовой области, верхних дыхательных и пищеварительных путей. Это может даже симулировать клиническую картину ларингоспазма без анатомического субстрата, который спонтанно обратим без каких-либо последствий. Эти симптомы часто вызываются или обостряются холодом. Парестезия в основном регрессирует между курсами лечения, но может принимать постоянный характер и вызывать функциональные нарушения, обычно после превышения общей дозы 800  мг/м² (6 курсов).

Неврологическая токсичность регрессирует или исчезает более чем у 75% больных в течение первых месяцев после окончания лечения.

Появление спонтанно обратимой парестезии не требует корректировки дозы, если требуется применение оксалиплатина в дальнейшем.

Если продолжительность и тяжесть неврологических симптомов более выражена, рекомендована корректировка дозы.

Прочие побочные эффекты: наблюдались отдельные случаи повышения температуры, кожных высыпаний, недомогания при введении препарата, снижения слуха, нарушения функции почек, умеренной алопеции.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к оксалиплатину. Беременность и период кормления грудью. Миелосупрессия (число нейтрофилов < 2·10⁹/л и/или тромбоцитов < 100·х10 ⁹/л). Выраженное нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

Передозировка. Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов. Следует установить тщательный контроль за пациентом, в частности, гематологический контроль. В случае необходимости назначается симптоматическая терапия.

Особые указания. Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении оксалиплатином обязателен, особенно при использовании высоких доз препарата.

Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с оксалиплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина следует проводить контроль за форменными элементами периферической крови и показателями функции почек и печени.

В случае гематологических нарушений (лейкоциты <2000/мм³ или тромбоциты <50000/мм³) задерживают назначение следующего курса до восстановления.

При поносе 4 степени ВОЗ, нейтропении 3–4 степени (число нейтрофилов <1000/мм ³), тромбоцитопении 3–4 степени (число тромбоцитов <50·х10³/мм³) доза оксалиплатина должна быть снижена на 25% в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.

Перед началом каждого введения, а затем периодически, следует проводить неврологическое обследование. Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после двухчасового вливания развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующее вливание оксалиплатина следует проводить в течение 6  ч.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина зависят от продолжительности и тяжести неврологических симптомов:

а) если симптомы продолжаются более чем 7 дней и болезненны, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;

б) если парестезия сохраняется до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;

в) если болезненная парестезия или функциональные нарушения сохраняются до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;

г) если эти симптомы уменьшаются после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При использовании оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании концентрата оксалиплатина, его раствора или раствора для инфузии на кожу или слизистые оболочки, его следует немедленно и тщательно смыть водой.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Новые попытки применения оксалиплатина противопоказаны.

Оксалиплатин почти или совсем не обладает кожно-нарывным действием. Однако в случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином следует использовать надежные способы контрацепции.

Форма выпуска. Лиофилизированный порошок во флаконах по 50 или 100 мг. По одному флакону в картонной пачке с прилагаемой инструкцией по применению.

Условия хранения. Хранить при комнатной температуре ниже 30°C в недоступном для детей месте.

Срок годности. 3 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек. Отпускается по рецепту врача.

В/в. Оксалиплатин применяется только у взрослых.

Режим дозирования

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение диссеминированного колоректального рака: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессии заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Лечение рака яичников: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в монотерапии или в комбинации c другими химиотерапевтическими препаратами.

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Способ применения

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила.

В/в инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены или через центральный венозный катетер одновременно с в/в инфузией кальция фолината в 5% растворе декстрозы в течение 2–6 ч с помощью Y-образной системы для в/в введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения. Эти два препарата нельзя смешивать в одной инфузионной емкости. Кальция фолинат не должен содержать в своем составе трометамол в качестве вспомогательного вещества и должна разводиться только 5% раствором декстрозы и никогда не должна разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами.

В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение его должно быть немедленно прекращено и начато обычное местное симптоматическое лечение.

При применении оксалиплатина не требуется гипергидратации.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >75000/мкл.

Рекомендации по коррекции режима введения оксалиплатина

Вводимая доза должна корректироваться в зависимости от переносимости.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <75000/мкл) после курса лечения или до начала лечения (до первого курса лечения) назначение следующего курса или первого курса откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥1500/мкл и/или тромбоцитов ≥75000/мкл). До начала лечения и перед каждым следующим циклом должен проводиться общий анализ крови с точным определением количества лейкоцитов и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <1000/мкл), тяжелой тромбоцитопении степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25% в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.

При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии — проявлений периферической сенсорной нейропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования исходя из их продолжительности и выраженности:

- при неврологических симптомах, беспокоящих пациента, продолжительностью более чем 7 дней или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;

- при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;

- при уменьшении выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Больные с почечной недостаточностью

У пациентов с нормальной функцией почек или с легкими и умеренными нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м². У пациентов с тяжелым нарушением функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м².

Больные с нарушениями функции печени

Изменение дозы у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Профиль безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у больных старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении препарата Элоксатин^® нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий. Для разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители.

Не растворять и не разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Для приготовления инфузионного раствора концентрат Элоксатин^® разводят в 250–500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, его можно хранить в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению.

Использовать можно только прозрачный раствор. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата, а также другим производным платины;

миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100000/мкл) до начала первого курса лечения;

периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;

беременность и период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет.

C осторожностью: тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) (требуется мониторирование функции почек и коррекция режима дозирования, см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Частота побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

- частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении препаратом Элоксатин^® (85 мг/м² каждые 2 нед) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией в препаратом Элоксатин^® в дозе 130 мг/м² каждые 3 нед, например частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).

- тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов, когда препарат Элоксатин^® применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

- тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при использовании препарата Элоксатин^® в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией препаратом Элоксатин^® (40% по сравнению с 15% пациентов).

Часто — фебрильная нейтропения (включая 3–4-ю степень).

Редко — аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто — тошнота, рвота, диарея.

С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, кишечной непроходимости, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Элоксатин^® и фторурацила.

Стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Боли в животе.

Часто — желудочно-кишечное кровотечение.

Редко — колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено-окклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия или повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — острые нейросенсорные проявления.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии препарата Элоксатин^® или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии.

Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1–2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии) или же ларингоспазма или бронхоспазма (отсутствие стридора или свистящего дыхания).

Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, или ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями или встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.

Лимитирующей токсичностью препарата Элоксатин^® является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85–95% пациентов).

Время сохранения этих симптомов, которые обычно уменьшаются между циклами лечения, увеличивается с увеличением количества проведенных циклов лечения. Возникновение болей или функциональных нарушений и их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. «Способ применения и дозы, рекомендации о коррекции режима дозирования оксалиплатина»). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например 10 циклов) составляет <15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

Редко — дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, обратимая парието-окципитальная лейкоэнцефалопатия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — боли в спине. В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто — артралгия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — кашель.

Часто — икота.

Редко — острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный фиброз (см. «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто — носовое кровотечение

Часто — тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, повышение АД.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко — острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — алопеция (менее 5% пациентов при монотерапии).

Нарушения со стороны органа зрения

Редко  — преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва; преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко — глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто — аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто — анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — слабость, лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или вследствие возможной иммунной реакции, астения.

Реакции в месте введения

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно когда препарат Элоксатин^® вводится в периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — анорексия.

Постмаркетинговый опыт

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна — гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна — судороги.

Симптомы: более выраженное проявление побочных эффектов.

Лечение: симптоматическая терапия. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, строгий контроль гематологических показателей. Антидот к оксалиплатину неизвестен.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы кровиin vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Препарат Элоксатин^® фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

У пациентов, получающих Элоксатин^® 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, не наблюдалось изменений в концентрациях фторурацила в крови.

Элоксатин^® должен применяться только в специализированных онкологических отделениях, и его введение должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Постоянный контроль развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата Элоксатин^® следует проводить контроль содержания форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. Необходимо строго контролировать функцию почек и первоначальная доза оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек должна составлять 65 мг/м².

Перед каждым введения и периодически после введения оксалиплатина следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности (периферической сенсорной нейропатии), особенно, если препарат комбинируется с другими ЛС обладающими нейротоксичностью.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина при нейротоксичности, гематологических и желудочно-кишечных проявлениях токсичности приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч. Для предотвращения развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также приема слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение нескольких часов после введения препарата Элоксатин^®.

При появлении не поддающихся другому объяснению симптомов со стороны дыхательной системы (сухой кашель, одышка, хрипы или выявление инфильтрации легких при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита с помощью дополнительных исследований легких.

Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется тошнотой и рвотой может значительно уменьшаться или устраняться при применении противорвотных средств. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, кишечной обструкции и даже нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Элоксатин^® и фторурацила.

Больные должны быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом, для того чтобы при их появлении пациент мог немедленно обратиться к своему лечащему врачу для срочного получения необходимого лечения по их поводу.

Если оксалиплатин комбинируется с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него), при развитии токсичности, связанной с фторурацилом следует применять обычно используемую в этих случаях коррекцию дозы фторурацила (см. инструкцию по применению фторурацила).

Признаками и симптомами обратимой парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением АД (см. «Побочное действие»). Диагноз обратимой парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или или компьютерной томографии головного мозга.

В случае отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся с очевидностью следствием наличия метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко встречающегося поражения печеночных сосудов.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином следует использовать надежные методы контрацепции.

При использовании оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть их водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Нарушения зрения, в особенности преходящая потеря зрения (обратимая после отмены терапии) могут представлять опасность для пациентов при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 5 мг/мл. По 10 мл препарата во флаконе из прозрачного стекла, укупоренный темно-серой резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой и крышечкой типа flip-off^® зеленого цвета.

По 20 мл препарата во флаконе из прозрачного стекла, укупоренный темно-серой резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой и крышечкой типа flip-off^® синего цвета.

По 40 мл препарата во флаконе из прозрачного стекла, укупоренный темно-серой резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой и крышечкой типа flip-off^® оранжевого цвета.

По 1 флакону в пластиковой контурной ячейковой упаковке с покрытием. По 1 контурной ячейковой упаковке помещают в картонную пачку.

По рецепту.

Авентис Фарма (Дагенхэм), Великобритания. Рейнхем Роуд Саус Дагенхэм, Эссекс – RM10 7XS – Великобритания.

Владелец регистрационного удостоверения: САНОФИ-АВЕНТИС ФРАНС, Франция. 1–13, бульвар Ромэн Роллан — 75014 Париж, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

В случае упаковки препарата на ЗАО «Санофи-Авентис Восток», Россия, претензии потребителей направлять по адресу: 302516, Россия, Орловская обл., Орловский р-н, пос. Куликовский, ул. Ливенская, 1.

Тел./факс: (486) 244-00-55.